7º principio: sé escéptico con el tratamiento individualizado

El “cuento” de los análisis de subgrupos

En una de mis numerosas expediciones científicas por la selva del Amazonas tuve la fortuna de descubrir los extraordinarios poderes de unas extrañas raíces desconocidas para la comunidad científica.

Como  suele  ocurrir,  el  descubrimiento  fue  totalmente  fortuito.  Uno  de  nuestros porteadores  —al  que  apodábamos  “el  rubio”—  fue  víctima  de  una  gastroenteritis.  El sanador  de  la  tribu  más  próxima  le  prescribió  la  ingesta  continuada  de  un  apestoso cocimiento  realizado  con  unas  misteriosas  raíces.  Las  diarreas  de  “el  rubio”  tardaron cinco días en desaparecer, pero durante ese tiempo nuestro porteador presentó como efecto colateral prolongadas erecciones nocturnas y diurnas y un aumento de la libido impropio  en  su  situación  clínica.  Esto  nos  hizo  pensar  en  el  posible  efecto “energizante”  de  las  raíces  amazónicas.  Los  más  escépticos  atribuyeron  el  efecto secundario a los cariñosos cuidados que una joven indígena le procuró durante toda la enfermedad, pero la mayor parte del equipo se decantó por atribuir el comportamiento al  cocimiento  de  raíces.  Con  ayuda  del  sanador  de  la  tribu  logramos  recolectar  una cantidad  suficiente  de  raíces.  De  regreso  a  España  y  después  de  meses  de  trabajo logramos  aislar  el  principio  activo  responsable  del  efecto,  al  que  bautizamos  con  el nombre prometedor de Potencina.

Posteriormente,  diseñamos  un  ensayo  clínico  controlado,  aleatorizado,  doble  ciego  y multicéntrico,  para  comparar  el  efecto  de  la  Potencina  frente  al  placebo.  El  objetivo primario  fue  la  mejoría  de  la  disfunción  eréctil  medida  con  el  Índice  Internacional  de Función Eréctil (IIEF). Se reclutaron más de 1.000 pacientes con disfunción eréctil de distintas  etiologías  que  fueron  aleatorizados  en  dos  grupos  tratados  con  Potencina versus placebo durante 12 semanas.

Los resultados mostraron que la Potencina era superior al placebo en la mejoría de la función  eréctil,  aunque  desafortunadamente  las  diferencias  no  alcanzaron  la significación  estadística.  Tampoco  se  observaron  diferencias  entre  los  dos  grupos cuando se analizaron en función de la edad, la etiología de la disfunción o el grado de la  misma.  A  pesar  de  todo  nosotros  seguíamos  creyendo  en  las  propiedades  de  la Potencina.

Una noche, uno de los miembros del equipo investigador —concienzudo e incansable con  el  SPSS—  me  anunció  la  gran  noticia.  Después  de  numerosos  análisis  sobre nuestra base  de  datos,  había  logrado  descubrir  que  en  dos  subgrupos  de  pacientes (aquellosde cabello rubio y los de ojos claros) la Potencina no sólo mostraba mejores resultados  que  el  placebo  sino  que,  además,  las  diferencias  eran  estadísticamente significativas  con  una  p<0,05.  Al  instante  comprendimos  por  qué  los  indígenas  del Amazonas  desconocían  el  efecto  de  sus  raíces  y  por  qué  nuestro  porteador  —“el rubio”— había experimentado los efectos de la droga.

Inmediatamente  redactamos  un  artículo  en  el  que  concluimos  que  la  Potencina  es superior al placebo en el tratamiento de la disfunción eréctil, ya que, aunque en el total de los  pacientes  las  diferencias  no  sean  estadísticamente  significativas,  en  los pacientes rubios y/o con ojos claros con disfunción eréctil, la Potencina es claramente superior al placebo, con una p<0,05.

Ahora  sólo  nos  falta  la  aprobación  de  la  EMA  para  que  los  habitantes  del  centro  y norte  de  Europa  puedan  beneficiarse  de  este  nuevo  fármaco,  que  sustituirá  a  los clásicos inbidores de la 5-fosfodiesterasa.

Y es que gracias a un concienzudo manejo del SPSS y a un ilimitado número de análisis  de  subgrupos  siempre  hay  alguna  p<0,05  capaz  de  salvar  cualquier ensayo clínico.

Postdata:  desgraciadamente  una  vez  comercializado  el  producto,  nuestros  vecinos nórdicos y centroeuropeos, a pesar de ser rubios y con ojos claros, no respondían altratamiento y nuestra Potencina tuvo que ser retirada por falta de eficacia.

Conclusión:

Los  análisis  de  subgrupos  son  uno  de  los  elementos  que  con  más  cautela  debemos considerar al leer un ensayo clínico.

Los  subgrupos  que  se  vayan  a  analizar  deberían  ser  definidos  previamente  a  la realización del ensayo y nunca a posteriori, en el momento del análisis de resultados. La selección  de  subgrupos  debe  tener  una  justificación  fisiopatológica  o  un  sentido clínico.

El número de análisis de subgrupos en un ensayo clínico debe de ser limitado, ya que cuanto mayor sea el número de análisis, mayor será la probabilidad de que al menos uno de ellos resulte significativo sólo por puro azar.

Además,  los  análisis  de  subgrupos  conllevan  una  pérdida  de potencia estadística, ya que  la  muestra  utilizada  es  inferior  a  la  muestra  total  del  ensayo  determinada  en  el momento del cálculo del tamaño muestral.

Así  pues  los  análisis  de  subgrupos  no  deben  ser  sobreinterpretados.  Cuando  un tratamiento  es  eficaz  en  un  sólo  subgrupo  de  pacientes,  debe  interpretarse  con cautela.  En  general,  es  mejor  considerar  estos  resultados  como  generadores  de hipótesis,  debiendo  ser  demostrados  en  un  ensayo  clínico  posterior  diseñado específicamente para ello.

Carlos Tello Royloa* para Iniciativa para una Prescripción Prudente

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*Jefe de Sección de Urología, Hospital Vega Baja, Orihuela (Alicante)

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